Autosomal dominerende polycystisk nyresygdom

Polycystisk nyresygdom (PBI) er en sygdom med dannelsen af ​​nyrene cyster, der forårsager en gradvis stigning i nyrerne.

Kliniske manifestationer omfatter smerter i siden og underlivet. Diagnosen er etableret ved hjælp af CT eller ultralyd. Symptomatisk behandling til stadiet af nyresvigt.

grunde

Arvelighed af FSD kan være autosomalt dominerende eller recessiv, sporadiske tilfælde er sjældne. Forekomsten af ​​autosomal dominerende polycystisk nyresygdom (ADPBP) er 1/1000 eller 5% af patienterne med nyresygdom i sluttrinnet, der kræver udskiftningsterapi. Kliniske manifestationer forekommer sjældent, inden de når voksenalderen, men der er fuldstændig gennemtrængning; alle patienter over 80 har nogle kliniske manifestationer. I modsætning hertil er autosomal recessiv PBP sjælden, dens forekomst er 1/10000. Det forårsager ofte nyresvigt i barndommen.

I 86-96% af tilfældene er ADPBP forårsaget af mutationer i PKD1 genet på kromosom 16, som koder for polycystin 1 protein.

patofysiologi

Polycystin 1 regulerer adhæsion og differentiering af rørformede epithelceller; polycystin 2 kan virke som en ionkanal med mutationer, der forårsager udskillelse af væske i cyster. Mutationer af disse proteiner kan ændre funktionen af ​​nyrene, der gør det muligt for tubulacellerne at reagere på urinstrømningshastigheden. Den ledende hypotese antyder, at tubulær celleproliferation og differentiering er relateret til strømningshastigheden af ​​urin, og ciliar dysfunktion kan således føre til cystisk transformation.

I de tidlige stadier af sygdommen dilateres tubuli og langsomt fyldes med glomerulært filtrat. Som følge heraf adskilles tubuli fra fungerende nefroner og er fyldt med væske som et resultat af dets sekretion, snarere end filtrering, der danner cyster. Blødning kan forekomme i cyster, hvilket forårsager hæmaturi. Som et resultat af ukendte mekanismer udvikles vaskulær sclerose og interstitiel fibrose.

Extrarenale manifestationer er almindelige:

  • De fleste patienter har levercyster.
  • Patienter har også ofte bukspyttkjertel og tarmcyster, kolon diverticula, inguinal brok.
  • Valvulære hjertefejl kan detekteres med ekkokardiogram hos 25-30% af patienterne, andre ventilsygdomme kan være forbundet med sygdomme i kollagenmetabolisme og
  • Aortisk regurgitation på grund af udvidelse af aorta rot som resultat af arterielle ændringer i karvægge (herunder aorta aneurisme).
  • Der er kranspulsårens aneurismer.
  • Ca. 4% af unge og op til 10% af de ældre patienter har cerebrale aneurismer. Aneurysmbrud opstår i 65-75% af tilfældene, normalt før 50 år.

Symptomer og tegn

ARPD er typisk indledningsvis asymptomatisk; i halvdelen af ​​patienterne forbliver sygdommen asymptomatisk og ikke diagnosticeret. Et stort antal patienter, som udvikler kliniske tegn på sygdommen på tidspunktet for deres manifestation, når 20-30 år. Det kliniske billede omfatter smerter i det nedre laterale område, i underlivet og i den nederste del af ryggen som følge af væksten af ​​cyster og symptomer på infektion. Hvis et angreb af akut smerte opstår, skyldes det normalt blødning i cysten eller passage af en sten; feber ledsager ofte akut pyelonefritis. Valvulære hjertefejl er sjældent manifesteret af kliniske symptomer, men nogle gange forårsager hjertesvigt og kræver udskiftning af ventil. Cerebrale aneurysmer må ikke manifestere sig i brud, men de kan forårsage hovedpine, kvalme, opkastning og mangel på kraniale nerver; Disse kliniske manifestationer indikerer behovet for hurtig indgriben.

Laboratorie tegn er ikke-specifikke og omfatter hæmaturi og arteriel hypertension (hver manifestation forekommer i 40-50% af tilfældene) og proteinuri (i 20%). Anæmi er mindre almindelig end med andre former for kronisk nyresvigt, primært fordi dannelsen af ​​erythroprotein bevares.

diagnostik

  • USA.
  • Nogle gange CT eller MR eller genetisk forskning.

Diagnosen kan mistænkes hos patienter med følgende symptomer:

  • Familiens historie af sygdommen.
  • Typisk klinisk billede.
  • Uheldsidentificerede cyster under visualiseringsteknikker.

Patienter bør rådes forud for udnævnelsen af ​​diagnostiske procedurer, især hvis de er asymptomatiske. For eksempel anbefaler mange specialister ikke at screene unge patienter med et asymptomatisk kursus, fordi der ikke er nogen effektiv behandling på nuværende tidspunkt, og at foretage en diagnose har en potentiel negativ indvirkning på forsikringspolicen og stemningen hos patienten. Diagnosen etableres sædvanligvis ved billeddannelsesteknikker, der viser almindelige cystiske ændringer i nyrerne og et billede af mothådt væv på grund af cyster, som fortrænger funktionelt væv. Disse ændringer udvikler sig med alderen og findes sjældent hos unge patienter. Den første undersøgelse udføres normalt ultralyd. Hvis ultralydets resultater ikke kan afsluttes, er CT-scan eller MR (begge metoder mere følsomme, især når du bruger kontrast).

Ved urinalyse kan moderat proteinuri og mikroskopisk eller makroskopisk hæmaturi bestemmes. Brutto hæmaturi kan skyldes en fordrevet sten eller blødning fra en brudt cyste. Pyuria findes ofte uden en bakteriel infektion. Indledningsvis er blod urea og kreatinin nitrogen niveauer normale eller kun lidt forhøjet, især i nærværelse af hypertension. Nogle gange i den generelle blodprøve afslørede polycytæmi.

Patienter med symptomer på cerebral aneurisme kræver høj opløsning CT eller MR angiografi. Der er imidlertid ingen konsensus om, hvorvidt asymptomatiske patienter skal screenes for cerebrale aneurismer. En rationel tilgang indebærer screening blandt patienter med ADPBP og en familiehistorie af hæmoragisk slagtilfælde og cerebrale aneurysmer.

En genetisk undersøgelse til bestemmelse af mutationer i PKD-genet udføres for øjeblikket kun i følgende tilfælde:

  • Patienter med mistænkt PFD og ingen kendt familiehistorie.
  • Patienter med tvivlsomme resultater billeddannelsesforskningsmetoder.
  • De yngste patienter (for eksempel yngre end 30 år, for hvem resultaterne af billeddannelsesmetoder ofte er tvivlsomme).

outlook

Ved 75-års alderen kræver 50-75% af patienterne med ADPBP erstatningsterapi for nyresvigt. Der er følgende forudsætninger for hurtigere fremgang af nyresvigt:

  • Yngre alder på diagnosetidspunktet.
  • Mandlige køn.
  • Syklecelleanomali af røde blodlegemer.
  • PKD1 genotype.
  • Signifikant eller hurtig forøgelse af nyrestørrelse.
  • Brutto hæmaturi.
  • Hypertension.

ADPBP øger ikke risikoen for nyrekræft, men hvis en patient med ADPBP udvikler nyrekræft, er det oftest bilateralt. Nyrekræft er sjældent dødsårsag. Patienter dør sædvanligvis af hjertesygdom (undertiden ventrikulær), formidlet infektion eller aneurysmbrud.

behandling

  • Kontrol af risikofaktorer.
  • Støtteaktiviteter.

Kræver strenge blodtrykskontrol, rettidig behandling af UTI. Perkutan aspiration af cysteindhold hjælper med at bekæmpe alvorlige smerter på grund af blødning eller kompression af cyster. Nephrektomi udføres for at lindre svære symptomer som følge af en signifikant forøgelse af nyre (såsom smerte, hæmaturi) eller tilbagevendende UTI. ADPBP gentager ikke i transplantatet. I dialyseprocessen hos patienter med ADPBP er det muligt at opretholde et højere niveau af hæmoglobin.

Autosomal dominerende polycystisk nyresygdom

Etiologi og forekomst af polycystisk nyresygdom. Autosomal dominant polycystisk nyresygdom (ADPKP) (MIM # 173900) er en genetisk forskellig sygdom. I ca. 85% af patienterne er polycystisk type I forårsaget af mutationer i PKD1 genet; de fleste af de andre har polycystisk II-type på grund af mutationer i PKD2-genet. Flere familier viser ikke forbindelser med disse loci, hvilket tyder på, at der er mindst et yderligere, men uidentificeret, locus.

Autosomal dominerende polycystisk nyresygdom (ADPKP) - en af ​​de hyppigste genetiske sygdomme, har en udbredelse på 1 ud af 300 til 1 ud af 1000 i alle undersøgte etniske grupper. I USA står sygdommen for 8-10% af terminal nyresvigt.

Pathogenese af autosomal dominant polycystisk nyresygdom (ADPKP)

PKD1 genet koder for polycystin-1, et transmembran receptor-lignende protein med ukendt funktion. PKD2-genet koder for polycystin-2, et membranprotein, der er homologt med natrium- og calcium-a1-kanalerne. Polycystin-1 og polycystin-2 interagerer som en del af et heteromeriserende kompleks.

Dannelsen af ​​cyster i autosomal dominerende polycystisk nyresygdom (ADPKP), som det viste sig, svarer til "to-takts" mekanismen observeret i mutationer af tumor suppressor gener og neoplasmer; dvs. begge alleler af PKD1- eller PKD2-genet må miste deres funktion til dannelse af cyster. Mekanismen for den funktionelle årsag til dannelsen af ​​en cyste med tabet af polycystinsfunktioner er ikke fuldstændig defineret, men indbefatter den ukorrekte placering af proteiner på celleoverfladen, som normalt er begrænset til den dannende tubulære nyrecellers basolaterale eller epiteliale overflade.

Fenotype og udvikling af autosomal dominant polycystisk nyresygdom (ADPKP)

Autosomal dominerende polycystisk nyresygdom (ADPKP) kan påvises i enhver alder, men symptomer eller tegn forekommer oftere i tredje til fjerde årtier af livet. Patienter udvikler urinvejsinfektioner, hæmaturi, urodynamiske lidelser (blodpropper eller nyresten), nocturi, blødninger i cyster eller klager over flanke smerter forårsaget af en forøgelse af størrelsen af ​​de dilaterede nyrer. Arteriel hypertension forekommer hos 20-30% af børnene og hos næsten 75% af de voksne med autosomal dominerende polycystisk nyresygdom. Hypertension er en sekundær effekt af intrarenal iskæmi og aktivering af renin-angiotensinsystemet. Næsten halvdelen af ​​patienterne i alderen 60 år har nyresvigt. Hypertension, gentagne urinvejsinfektioner, mandlig køn og alder for udbrud af kliniske manifestationer er de vigtigste faktorer, der indikerer tidlig udvikling af nyresvigt. Ca. 43% af patienterne med sygdomens indtræden dør kort efter fødslen fra nyresvigt i løbet af det første år af livet; i andre, i en alder af 30 år er terminal nyresvigt, hypertension eller begge dannet.

Autosomal dominant polycystisk nyresygdom (ADPKP) demonstrerer både interfamilier og intrafamilievariationer i alder af udbrud og sværhedsgrad. En del af den inter-familielle variabilitet er sekundær til locus heterogenitet, da patienter med type II polycystisk sygdom har mildere manifestationer af sygdommen end patienter med type I-sygdom. Intra-familiær variabilitet, som det viste sig, skyldes den samlede påvirkning af miljøet og den genetiske baggrund, da variabiliteten er mere udtalt mellem generationer end blandt søskende.

Udover nyresyster udvikler patienter med autosomal dominerende polycystisk nyresygdom cyster i lever, bugspytkirtlen, æggestokke og milt, såvel som intrakraniale aneurysmer, mitralventil prolaps og kolondivertikula. Levercyster findes ofte i både ADPKP-1 og ADPKP-2, mens pankreascyster normalt observeres i ADPKP-1. Intrakraniale saccular aneurysmer detekteres hos 5-10% af patienterne med ADPKP; Ikke desto mindre er risikoen for at udvikle aneurysmer ikke den samme for alle patienter, da de har en familieakkumulering. Patienter med autosomal dominerende polycystisk nyresygdom har en øget risiko for aorta- og tricuspidventilinsufficiens, og mitralventil prolaps er påvist hos 25% af patienterne. Tarmdivertikula - den mest almindelige extrarenale anomali; på samme tid er brud på divertikulumet med autosomalt dominerende polycystisk nyresygdom mere sandsynligt end med divertikula observeret i den generelle befolkning.

Funktioner af fænotypiske manifestationer af autosomal dominant polycystisk nyresygdom (ADPKP):
• Begyndelsesår: fra barndom til voksenalder
• Progressiv nyresvigt
• Nyre- og levercyster
• Intrakraniale saccular aneurysmer
• Forløb af mitralventilen
• Stor divertikula

Behandling af autosomal dominerende polycystisk nyresygdom (ADPKP)

Den mest autosomale dominerende polycystiske nyresygdom diagnosticeres af en familiehistorie og ultralyd af nyrerne. Påvisning af nyret cyster med ultralyd øges med alderen, således at 80-90% af patienterne har detekterbare cyster i alderen 20 og næsten 100% i alderen 30 år. Hvis det er nødvendigt for prænatal diagnose eller identifikation af en nyredonorrelativ, kan diagnosen bekræftes ved koblingsanalyse eller direkte påvisning af mutationen eller, i nogle familier, begge.

Hjælp og behandling af patienter med autosomal dominerende polycystisk nyresygdom har til formål at forsinke udviklingen af ​​nyresvigt og korrigerende symptomer. Hypertension og urinvejsinfektioner bør behandles kraftigt for at bevare nyrefunktionen. Smerter forårsaget af en stigning i nyrerne reduceres ved dræning og hærdning af cysterne.

Risici for arv af autosomal dominerende polycystisk nyresygdom

Ca. 90% af patienterne har en autosomal dominerende polycystisk nyresygdom i familiens historie; kun 10% af den autosomale dominerende polycystiske nyresygdom skyldes nye mutationer i PKD1- eller PKD2-generne. Forældre med autosomal dominerende polycystisk nyresygdom har 50% risiko for at have et sygt barn under hver graviditet. Hvis forældrene havde et barn med en intrauterin indtræden af ​​sygdommen, er risikoen for at have et andet alvorligt ramt barn ca. 25%. Ikke desto mindre er det umuligt at nøjagtigt forudsige sværhedsgraden af ​​sygdommens manifestationer på grund af varierende ekspressivitet. For familier, hvor en mutation er kendt eller en bindingsanalyse er mulig, kan risikoen for gentagelse ændres ved analyse af føtal DNA.

Sib og forældre til patienter med autosomal dominerende polycystisk nyresygdom har også en øget risiko for sygdom. Til undersøgelse af familiemedlemmer er den anbefalede metode ultralyd af nyrerne.

Et eksempel på en autosomal dominant polycystisk nyresygdom (ADPKP). PD, en 35-årig mand med mitralventil-prolaps i historien, kommer ind i det lokale akutrum med svære sidermerter og hæmaturi. For fire måneder siden havde han lejlighedsvis smerte i hans side. Ultralyd af nyrerne afslørede nefrolithiasis og flere nyresyster karakteriseret ved polycystisk nyresygdom. Dataene fra hans kliniske undersøgelse er normale, bortset fra systolisk murmur, svarende til mitralventil prolaps, svag hypertension og en lille stigning i serumkreatininkoncentration. Hans far og søster døde af et gennembrud af intrakranielle aneurysmer, og hans søn døde efter 1 år med polycystisk nyresygdom. Efter sin søns død foreslog lægerne at undersøge ham og hans kone for tilstedeværelsen af ​​polycystisk nyresygdom; Forældrene besluttede dog ikke at blive undersøgt på grund af følelser af skyld og sorg som følge af deres sønns død. Patienten begyndte behandling af nyresten. Under behandling fortalte nephrologisten patienten, at han havde en autosomal dominerende polycystisk nyresygdom (ADPKP).

Lægehepatitis

leverbehandling

Autosomal dominerende polycystisk nyresygdom

Polycystose af nyrerne (synonym: polycystisk nyresygdom, abbr. PPS) er en genetisk sygdom manifesteret af cystisk degenerering af nyret parenchyma. En form for polycystisk nyredysplasi. Sygdommen påvirker ikke kun nyrerne selv, men ofte også andre organer (lever).

Manden identificeret to hovedformer af polycystisk nyresygdom, afviger i arten af ​​arv: autosomal recessiv polycystisk nyresygdom (karakteristisk af barndommen) og autosomal dominant polycystisk nyresygdom (normalt begynder at manifestere sig i aldersgruppen 30-50 år).

Autosomal recessiv polycystisk nyresygdom er forbundet med en mutation af PKHD1-genet, som koder for et fibrocystinprotein.

Autosomal dominerende polycystisk nyresygdom forekommer i den humane befolkning med en frekvens på 1/400 - 1/1000, som er en af ​​de mest almindelige genetiske sygdomme. Det samlede antal patienter i verden anslås til 10-12 millioner mennesker. 85% af autosomal dominant polycystisk nyresygdom forårsaget af mutation i PKD1-gen, lokaliseret i 16p13.3 region og proteinet koder Polycystina-1 (i dette tilfælde den gennemsnitlige alder af udviklingen af ​​terminal nyresvigt er 54 år), 15% af tilfældene er forbundet med en mutation i genet region PKD2 4q21 og protein kodende for polycystin-2 (den gennemsnitlige alder af udvikling af terminal nyresvigt er 74 år).

Autosomal dominerende polycystisk nyresygdom i 90% af tilfældene er arvet fra forældre, mens det i ca. 10% af tilfældene skyldes spontane genmutationer.

Desuden kan cyster i nyrerne dannes i andre sygdomme, men i dette tilfælde er deres udvikling forbundet med en mutation af andre gener.

Autosomal dominant og autosomal recessiv polycystisk nyresygdom henviser til ciliopati, en gruppe af sygdomme, der er kendetegnet ved svækket normal funktion af cilia på overfladen af ​​et antal celler, hvorigennem signaler modtages fra det ekstracellulære miljø. Proteinerne polycystin-1, polycystin-2 og fibrocystin er en del af den primære cilia på overfladen af ​​pattedyrsceller. I epitelcellerne i nyretubuli er den primære cilia placeret på siden af ​​lumen af ​​nyretubuli, og det antages, at dette sikrer deres sensoriske funktion - følsomhed over for strømmen af ​​urin. Som følge af misforståelse af signaler som følge af en abnormitet i den primære cilier i nyre epitelceller akkumulere cAMP ved reducerende virkning, der er rettet en række eksperimentelle fremgangsmåder til behandling af polycystisk nyresygdom.

På makroniveau er polycystose karakteriseret ved tilstedeværelsen af ​​flere cyster (dermed navnet: poly- + cyster + -oz) i begge nyrer. Cyster dannes på grund af forøget proliferation og differentiering af epitelet af nephron tubuli. Som følge heraf bliver i stedet for normale nyretubuli dannet vesikler fyldt med væske - cyster, hvilket fører til en signifikant forøgelse af nyrernes volumen (patientens vægt kan nå op på 35 kg). Cyster i patientens nyre opstår focally, ikke mere end 2-5% nefroner, men på grund af en stigning i cystervolumenet forekommer komprimeringen af ​​nærliggende sunde nefroner, og efterhånden taber nyren sin filtreringsfunktion.

Desuden udvikler polycystisk nyre, siden primærcyilierne findes i cellerne i andre organer, også cyster i leveren, bugspytkirtlen og hjerneskibene.

Det bør bemærkes, at polycystisk nyresygdom ikke alene afhænger af det defekte gen, men også på mange andre faktorer (især god blodtrykskontrol og rettidig behandling af samtidig pyelonefrit kan nedsætte progressionen af ​​kronisk nyresvigt). Blodtryks rolle og andre faktorer i progressionen af ​​polycystisk nyresygdom bør afsløre det igangværende HALT PKD-studie.

For øjeblikket er det i klinisk praksis ikke godtgjort, at virkningen og sikkerheden af ​​ingen af ​​de eksisterende lægemidler til korrektion af de primære mekanismer for udvikling af polycystisk nyresygdom er blevet påvist. Behandlingen består af symptomatisk behandling med det formål at normalisere blodtrykket, behandling af samtidig pyelonefritis, beskyttelsesbehandling med henblik på at bremse udviklingen af ​​kronisk nyresvigt.

Med udviklingen af ​​terminal kronisk nyresvigt har patienten behov for udskiftning af nyrebehandling - hæmodialyse, peritoneal dialyse, nyretransplantation.

Kompetent diæt og indtag af væsker kan signifikant reducere progressionsgraden af ​​polycystiske og beslægtede sygdomme (herunder nyresvigt, hypertension osv.). Kosttilskud er primært rettet mod at opretholde lavt blodtryk.

Patienter med polycystisk bør overholde følgende ernæringsmæssige begrænsninger:

1. Begrænsning af natriumsalteindtag (først og fremmest bordsalt, som bidrager til højt blodtryk og skaber ekstra belastning på nyrerne).

2. Faldet i fedtsyre (kolesterol) og proteinføde.

3. Udelukkelse fra kost af produkter indeholdende koffein (kaffe, te, chokolade osv.), Hvilket væsentligt fremskynder væksten af ​​cyster.

4. Tilstrækkeligt væskeindtag er påkrævet.

Ud over disse foranstaltninger anbefaler eksperter at stoppe med at ryge, hormonelle stoffer, stoffer, der har en toksisk virkning på nyrerne. Det er nødvendigt at opretholde et lavt blodtryk (på grund af blokeringen af ​​renin-angiotensin-aldosteron-systemet): Som regel inden for 130/90 anbefales det i nogle tilfælde ikke mindre end 120/80.

Selv om der ikke er nogen effektiv behandling testet i klinikken, er der aktive søgninger rundt om i verden til stoffer, der tager sigte på at bremse væksten af ​​cyster og hæmning af udviklingen af ​​nyresvigt, der er specifik for polycystiske cyster.

I kliniske studier med deltagelse af mennesker undersøges narkotika, hvis handling er forbundet med et fald i akkumuleringen af ​​cyclisk adenosinmonophosphat (somatostatinanaloger, antagonister af V2-receptorer af vasopressin, mTOR-hæmmere).

Der er også en række stoffer, der kun er undersøgt hos forsøgsdyr. Især viste O. Yu. Beskrovna på laboratoriemus at blokere udviklingen af ​​PBP ved at inhibere cyclinafhængige kinaser (det vil sige at stoppe proliferationen af ​​epitelet af cysten) såvel som at inhibere syntesen af ​​glycosylceramid.

Polycystisk nyresygdom er en arvelig patologi, der fører til dannelse af nyrecytter og en gradvis stigning i begge nyrer og sommetider udvikler sig til nyresvigt. Næsten alle former for sygdommen skyldes familiegenetiske mutationer. Symptomer på polycystisk nyresygdom omfatter smerter i maven og side, hæmaturi og arteriel hypertension. Diagnose af polycystisk nyresygdom - CT eller Ultralyd. Behandling af polycystisk nyresygdom symptomatisk, før udvikling af nyresvigt, dialyse eller transplantation efter.

Polycystisk nyresygdom er arvet på en autosomal dominerende eller recessiv måde; sporadisk sygdom opstår sjældent. Autosomal dominerende polycystisk nyresygdom forekommer hos 1 person pr. 1000 population og tegner sig for 5-10% af alle tilfælde af nyresvigt i sluttrinnet, der kræver udskiftningsterapi. Klinikken er sjældent manifesteret indtil voksenalderen, men gennemtrækningen er fuldstændig, alle patienter over 80 år har visse symptomer. Autosomal recessiv polycystisk sygdom er sjælden, men det forårsager ofte nyresvigt i barndommen.

I 86-96% af tilfældene er ADPKB forårsaget af mutationer af det polycystiske nyresygdom 1-gen i kromosom 16, som koder for polycystin 1-proteinsyntese. forbundet med ingen af ​​disse loci. Polycystin 1 kan regulere adhæsion og differentiering af rørformede epithelceller; polycystin 2 kan virke som en ionkanal med mutationer, der forårsager udskillelse i cysteens lumen. Mutationer af disse gener kan forstyrre funktionen af ​​nyrene, hvilket gør det muligt for de rørformede epitelceller at opleve strømningshastigheden af ​​urin. Hovedhypotesen involverer forbindelsen mellem proliferation og differentiering af rørformede epithelceller med strømningshastigheden af ​​urin, hvilket resulterer i renal ciliedysfunktion kan føre til dannelse af cyster.

I de tidlige stadier udvides tubulaterne og gradvist fylder op med det glomerulære filtrat. Til sidst adskilles tubulerne fra den fungerende nefron og er fyldt med epithelets hemmelighed, snarere end filtratet, der danner en cyste. Hvis blødning forekommer i en cyste, kan der opstå smerte og suppuration; Der er også en høj risiko for akut pyelonefrit og stendannelse. Vaskulær sklerose og interstitiel sklerose udvikler sig ved ukendte mekanismer og påvirker normalt mindre end 10% af tubulerne. På trods af dette hos patienter 60 år og ældre udvikles nyresvigt i 35-45% af tilfældene.

Extrarenale manifestationer er almindelige. Ca. en tredjedel af alle patienter har levercyster, som normalt ikke forringer leverfunktionen, men kan forårsage smerter i den rigtige hypochondrium, når de forstørres eller inficeres. Patienter har også stor sandsynlighed for bukspyttkjertel eller tyndtarmscyster, kolondivertikula og brodannelse i den fremre abdominale væg.

Patologi af hjertevalvularapparatet kan påvises ved ekkokardiografi hos 25-30% af patienterne. Aortisk ventil insufficiens udvikler sig som følge af udvidelse af aorta rod mod baggrunden for ændringer i dets vægge; anden ventilpatologi kan skyldes forringede kollagenegenskaber. Koronararterieaneurismer kan også forekomme.

Ca. 4% af de unge patienter og op til 10% af de voksne har cerebrale arterie aneurysmer. Aneurysmbrud opstår hos 65-75% af patienterne, normalt op til 50 år; Risikofaktorer omfatter en familiehistorie af aneurysmer eller deres brud, stor aneurisme størrelse og dårligt kontrolleret hypertension.

ADPKB i de tidlige stadier har normalt ingen symptomer. Halvdelen af ​​patienterne forbliver asymptomatiske i hele deres liv, de udvikler aldrig nyresvigt, og PCB diagnostiseres ikke. De fleste patienter, der udvikler symptomer, har kliniske manifestationer inden udgangen af ​​det 3. årti af livet. Symptomer omfatter smerter lokaliseret lavt i siden, ryggen og maven som et resultat af en stigning i cyster og symptomer på infektion. Forstørrede nyrer er som regel godt palperet. Akutte smerter, hvis de udvikler sig, skyldes sædvanligvis blødning i cysten eller ved migration af stenen; feber vises, når pyelonefrit er vedhæftet. Levercyster kan ledsages af smerter i den rigtige hypochondrium. Valvepatologi er sjældent ledsaget af symptomer, men nogle gange kræver kirurgisk korrektion. Symptomer på en ukompliceret intracerebral aneurisme omfatter hovedpine, kvalme, opkastning og symptomer på læsion af kraniale nerver, hvilket kræver akut kirurgisk indgreb.

Symptomer på sygdommen er ikke-specifikke, omfatter hæmaturi, hypertension og proteinuri. Anæmi er mindre udtalt end med andre typer kronisk nyresvigt, formodentlig som følge af bevaret erythropoietinproduktion. I et sene stadium kan nyresygdom være signifikant forstørret og palpabel, hvilket giver en følelse af tryk i overlivet og i siden.

Diagnosen er baseret på sygdommens historie, familiehistorie, fysisk undersøgelse og yderligere billeddannelsesmetoder. Ultralyd- eller CT-metoder, der vælges, viser udprægede cystiske forandringer i nyrens parenchyma og "ragged" udseende på grund af flere cyster, som fortrænger det fungerende parenchyma. Urinalyse afslører mild proteinuri og mikro- eller brutto hæmaturi. Alvorlig hæmaturi kan skyldes sten passage eller forneden blødning som følge af brud på en cyste. Piuria er ofte detekteret selv uden en bakteriel infektion. Indledningsvis er urinstof- og kreatininkoncentrationerne normale eller kun lidt forhøjede, men de øges langsomt, især når arteriel hypertension er til stede. Nogle gange kan et fuldstændigt blodtal afsløre polycytæmi.

Patienter med symptomer på et intracerebralt aneurisme kræver CT eller MRI angiografi med høj opløsning. Der er imidlertid ingen generel aftale om behovet for screening af asymptomatiske patienter til intracerebral aneurisme, i hvilken alder og hvor ofte. En rationel tilgang er tilgængelig ved screening af patienter med ADPKB og en familiehistorie af intracerebralt hæmatom eller aneurysm.

Genetisk analyse af PCB-relaterede mutationer anvendes i øjeblikket til patienter med PCB og ingen familiehistorie. Genetisk rådgivning anbefales til førstegangs slægtninge til patienter med ADPKB.

I 75 år behøver 50-75% af patienterne med ADPKB erstatningsterapi. Faktorer for en hurtigere fremgang af sygdommen til nyresvigt er den tidlige alder af sygdoms manifestation, mandlig køn, negroid race, genotype 1 PKB, en signifikant progressiv stigning i nyrevolumen, markant hæmaturi, hurtig forøgelse af nyre størrelse, hypertension, levercyster og UTI. ADPKB øger ikke risikoen for udvikling af nyrekræft, men hvis en patient med ADPKK har nyrekræft, har tumoren tendens til at skade begge nyrer. Uden dialyse eller transplantation dør patienter normalt fra uremi eller komplikationer af arteriel hypertension; omkring 10% dør af intracerebral blødning / hæmatom fra en revet hjernearterieaneurisme. Patienter, der modtager hæmodialysebehandling og patienter efter transplantation, dør normalt fra valvulær kardiomyopati, formidlet infektion eller brud på en intracerebral aneurisme.

Stram blodtrykskontrol er påkrævet, proteinindtag med mad bør begrænses til 0,6-0,7 g / kg pr. Dag. UTI bør behandles straks. Perkutan aspiration af cysteindhold kan hjælpe med at kontrollere udtalt smerte på grund af blødning eller kompression, men påvirker ikke den langsigtede prognose signifikant. Nephrectomy er mulig i nærværelse af udtalte symptomer på grund af en signifikant stigning i nyrerne og konstant tilbagevendende UTI. Hæmodialyse, peritoneal dialyse eller nyretransplantation er nødvendig for patienter med kronisk nyresvigt i behandlingen af ​​polycystisk nyresygdom. ADPKB gentages ikke i nyretransplantater. Ved dialyse har patienter med ADPKB en højere koncentration af hæmoglobin end andre grupper af patienter med nyresvigt.

JOURNAL I MAGAZINE

Pædiatriske nefrologiske problemer

© SSSarutyunyan, N.D. Savenkova, V.I. Larionova, 2010 UDC 616.61-006.2

SS Harutyunyan1, N.D. Savenkova1, V.I. Larionova2

AUTOSOMANO-DOMINANT POLYKISTOSIS AF KIDNEYS TIL VOKS OG BØRN

S.S. Arutyunyan, N.D. Savenkova, V.I. Larionova

AUTOSOMAL DOMINANT POLYCYSTIC KIDNEY DISEASE IN CHILDREN AND ADULTS

1Department of Faculty of Pediatrics, Laboratory of Molecular Diagnostics with the Extended Group on Ecogenetics of the Research Center of St. Petersburg State Pediatric Medical Academy, Russia

Denne gennemgang er en generalisering af moderne ideer om genetik, udviklingsmekanismer, klinik og diagnose af autosomal dominerende polycystisk nyresygdom (ADPD). De kvantitative og kvalitative karakteristika ved mutationer i generne, der er ansvarlige for sygdommens udvikling, de nyeste kriterier for ultralyddiagnostik af ADPP, lægemidler til den patogenetiske behandling af ADPP, der passerer fase III af kontrollerede kliniske undersøgelser, præsenteres.

Nøgleord: autosomal dominant polycystisk nyresygdom, polycystin 1, polycystin 2. ABSTRAKT

Dette er en gennemgang af den autosomale dominerende polycystiske nyresygdom (ADPKD). Accept af akut respiratoriske sygdomme og forebyggende sygdomme.

Nøgleord: autosomal dominerende polycystisk nyresygdom, polycystin 1, polycystin 2.

Formålet med denne gennemgang er at sammenfatte de foreliggende oplysninger i litteraturen om de kliniske og genetiske egenskaber ved autosomal dominant polycystisk nyresygdom.

Polycystisk nyresygdom (polycystisk nyresygdom) omfatter alle tilfælde af dannelse af flere cyster i parenchyma hos begge nyrer. Ifølge arvstypen adskilles autosomal dominant polycystisk nyresygdom (ADPP-OMIM 601313 og 613095) og autosomal recessiv polycystisk nyresygdom (ARPP-OMIM 263200). ADPP er en af ​​de mest almindelige arvelige nyresygdomme, der er karakteriseret ved aldersafhængig udvikling af flere cyster i begge nyrer, hvilket fører til nefromegalier og nyresvigt. Hyppigheden af ​​forekomsten varierer fra 1: 400-1: 1000 levendefødte, hvilket er ca. 12,5 millioner patienter over hele verden.

Genetik ADPP. ADP er genetisk heterogen, i 85% af tilfældene skyldes det en mutation af PKD1-genet (MIM 601313) i 15% af PKD2-genet (MIM

Savenkova N.D. St. Petersborg, st. Litovskaya, 2, Institut for Fakultet for Pædiatrik, St Petersburg Pediatrisk Medicinsk Akademi; E-mail: [email protected]

173 910). Det blev også antaget eksistensen af ​​det tredje gen ADPP, men ifølge nyere undersøgelser er dette usandsynligt. Tilfælde af trans-heterozygotisk arv er blevet beskrevet med mutationer i begge gener, som er sværere, og alligevel når patienterne voksenalderen, men homozygote mutationer, både PKD1 og PKD2, er uforenelige med livet.

PKD1 - et ret stort (52 Kb) gen bestående af 46 exoner, hvor længden af ​​transkriptet er kodet

14 Kb, placering - 16p13,3. Det er kendt, at tre fjerdedele af 5'-enden af ​​genet (exoner 133) gentages ca. 6 gange på samme kromosom 16 i form af stærkt homologe (med en identitet af

95%) af pseudogener, hvilket komplicerer genetisk test af PKD1. PKD2 (

68 Kb) genet er placeret på kromosom 4 (4q21-q23). Den består af 15 exoner, den har ikke meget homologe pseudogener, længden af ​​transskriptet kodet er 5,4 Kb.

Produkterne fra PKD1- og PKD2-generne er henholdsvis polycystin 1 (PC1) og polycystin 2 (PC2) proteiner. PC1 og PC2 er medlemmer af TRP (transient receptor potential) -familien af ​​ionkanaler, derfor kaldes de også TRPP1

(Transient Receptor Potential Polycysticl) og TRPP2 (Transient Receptor Potential Polycystic2). PC2 er en mere typisk repræsentant for denne familie af ionkanaler, og PC1 er en fjern homolog af TRP. PC1 membran glycoprotein, som består af 4303 aminosyrer (AK), har strukturen af ​​receptoren eller adhæsionsmolekylet og indeholder: ekstracellulært NHj-terminalt domæne (

3074 AK), cytoplasmisk COOH-terminal domæne (

197AK) og 11 transmembrane domæner (1032AK). I det C-terminale domæne er der en bispiral region, med hjælp som den interagerer med PC2's C-terminale region. Det antages, at PC1 og PC2 er signalkomplekset af receptoren og ionkanalen. PC1 er til stede i nyrerne, hjernen, hjertet, knoglerne, musklerne og bronchi. Udtrykket i nyrerne ser ud til at være aldersafhængig, med en maksimal koncentration i de sene føtale og tidlige nyfødte perioder; efter fødslen reduceres udtrykket af PC1 kraftigt. Hovedsyntesen i nyren af ​​PC1 forekommer i epitelet af de distale tubuli og opsamlingssystemet. Det skal bemærkes, at cyster med ADP i de fleste tilfælde udvikler sig fra opsamlingssystemet. I grund og grund findes PC1 på cellernes laterale membraner - på stederne mellem intercellulære forbindelser, i de primære villi og i desmosomer.

PC2 (968AK) er en ikke-selektiv kationskanal, der er permeabel for Ca2 +. Den består af cytoplasmatiske N- og C-terminale regioner og 6 transmembransegmenter. Mellem det femte og det sjette segment er det anslåede hul for passage af ioner. PC2 er til stede i nyrer, hjerte, æggestokke, testikler, vaskulær glat muskel og i tyndtarmen. I nyrerne opdages det i alle dele af nephronen, med undtagelse af den tynde del af Henle og glomerulusens sløjfe, mere udtalt i de distale dele. I grund og grund er PC2 lokaliseret i den primære villi i nyrenevævet, i membranen i det endoplasmatiske retikulum. I modsætning til PC1 er ekspression af PC2 relativt stabilt gennem hele livet.

Det er bemærkelsesværdigt, at når ADP'er udvikler cysterbrændstof, er kun 5% nefroner involveret i denne proces. For at forklare denne kendsgerning foreslås hypotesen om "dobbeltskade" ("to-hit" -hypotes). Ifølge denne hypotese er den "første læsion" en generativ mutation i en af ​​to kopier (alleler) af PKD1 eller PKD2. Det er ikke nok, at denne celle bliver cystisk, da den anden allel fungerer normalt. En cyste er kun dannet

når en somatisk mutation af den anden "normale" allel forekommer i denne celle, "anden læsion". Dette bekræftes ved opdagelsen af ​​somatiske mutationer i PKD1- og PKD2-generne i nyrer og levervæv hos patienter med ADP'er. Dette fænomen kaldes også "tab af heterozygositet" (tab af heterozygositet-LOH). Det er bevist, at med en sådan mekanisme for cysteudvikling ikke nødvendigvis er fuldstændig fravær af polycystinprotein. Udviklingen af ​​cyster med både lav og overekspression af polycystiner er blevet beskrevet. For nylig er der mange data, der ikke giver os mulighed for at forklare fokaludviklingen af ​​cyster kun ved "to hito-mekanismer. Måske er der en ekstra triggerfaktor. Det antages, at sådanne kan være et højt proliferativt potentiale for individuelle dele af nyren i forskellige udviklingsperioder.

Gene-effekt på fænotypen af ​​ADPP.

ADP1 (mutation i PKD1 genet) er strengere end ADPP2 (mutation i PKD2 genet). Alle publikationer om ADP-tilfælde med tidlig start, som det forårsagende gen er kendt for, er forbundet med PKD1. Forekomsten af ​​hypertension er 4 gange større i befolkningen med ADP1, urinvejsinfektioner og hæmaturi findes også oftere i denne type. Patienter med ADPP1 når terminal nyresvigt 20 år tidligere - 53 år ved ADPP1 og 69,1 år - ved ADP2 (begge er væsentligt forskellige fra befolkningen - 78 år). På grund af denne forskel stiger andelen af ​​ADP2 i løbet af årene: 39,1% af patienterne, der har nået terminalstadiet af CKD efter 63 år, har en PKD2-mutation. Ifølge M. Baruah et al. (2009) i henhold til sygdommens sværhedsgrad er det muligt at forudsige hvilket gen der er involveret i sygdomsudviklingen: hvis der er en patient i familien med ADPP, der udviklede terminal nyresvigt inden 55 år, så er der stor sandsynlighed for en mutation i PKD1-genet, hvis efter 70 år derefter i PKD2 genet. Hyppigheden af ​​intrakranielle aneurysmer (HPA) og svær polykistose leverskader er omtrent lig med ADP1 og ADP2. Det er påvist, at i samme alder med ADPP1 er nyrernes størrelse meget større end med ADPP 2, og et stort volumen af ​​nyrerne er forbundet med en hurtig udvikling af sygdommen. Alvorligheden af ​​ADP1 skyldes, at flere cyster forekommer på et tidligere stadium i sygdommens udvikling, og ikke fordi eksisterende cyster hurtigt stiger i størrelse. Følgelig består processen af ​​cystogenese af et genafhængigt cysteudviklingsstadium og et genafhængigt cystforstærkningsstadie. Også afsløret

Andel af forskellige typer patogene mutationer i PKD1- og PKD2-generne (2007)]

Samlet antal 436.115

Typen af ​​mutation Eksplicit sandsynligvis eksplicit sandsynligt

patogene patogene patogene patogene

rammeforskydning 134 - 50 -

nonsens 110 - 30 -

splejsning 32 13 14 3

sletninger og store sletninger 27 20 2 4

indsætninger 3 2 1 1

substitutioner 2 93 - 11

stor dobbeltarbejde 1 - - -

at med ADP2 er der seksuelle forskelle i tidspunktet for at nå PN-terminaltrin: hos mænd i gennemsnit 68,1 år, hos kvinder - 76, og i ADP1 er der ingen forskelle. Til dato er 836 mutationer af RCE1 genet og 139 mutationer af RCE2 genet kendt, hvoraf henholdsvis 436 og 115 er patogener (tabel 1).

Den kvantitative fordeling af mutationer over genernes længde er ujævn - de fleste mutationer blev registreret i exoner 5, 15, 44, 45 og 46 i RCE1 og i exoner 1 og 6 i RCE2 (tabel 2 og 3).

Det er kendt, at sygdommens sværhedsgrad afhænger af mutationspositionen i RCE1-genet: 5'-lokalisering af mutationer fører til udvikling af nyresvigt i sluttrinnet 3 år tidligere end 3'-lokalisering (henholdsvis 53 og 56 år), men er direkte afhængig af typen af ​​mutation ikke installeret. Det er også kendt, at patienter med 5'-terminale mutationer er mere tilbøjelige til intrakranielle aneurysmer (HAV), især dem, der har haft hæmoragiske slagtilfælde før 40 år eller en familiehistorie af denne patologi.

Ændrende faktorer. Når ADPP observeres signifikant intrafamilievariation af symptomer på sygdommen. Den endelige fase af CRF hos børn kan udvikle sig både 26,3 år tidligere og 27,2 år senere i forhold til deres forældre. Alderen for at nå den terminale fase af kronisk nyresygdom hos søskende varierer betydeligt sammenlignet med lignende data hos monozygotiske tvillinger, der taler for genetisk årsag. En sag med dizygotiske tvillinger beskrives, når en af ​​dem har sygdommens tidlige udbrud, og den anden har et mere typisk kursus for ADP. Der er mange undersøgelser der

påvirkninger af kandidatgener. Tazon Vega og co-auth. (2007) offentliggjorde resultaterne af en undersøgelse, hvis mål var at identificere foreningen af ​​polymorfien af ​​syv kandidatgener (K083-syntaseendotelcitridoxid, ACE-angiotensin-omdannende enzym, TORP-faktor tumorvækst i 1, VBKYAV1 og VBKYAV2 - bradykininreceptorer 1 og 2 er AOBLI-receptoren en epidermal vækstfaktor og RCB2) med en alder af slutstadium-CRF hos 355 patienter fra 131 familier med ADP1. Der er ingen signifikant associering af sygdomsprogression med nogen af ​​dem.

Ikke-genetiske faktorers rolle. Det er klart, at ikke-genetiske faktorer også virker på ADP-manifestationer. Dette fremgår bl.a. af den kendsgerning, at cystisk leverskade er mere alvorlig hos kvinder, især dem, der har taget hormonelle præventionsmidler, som erstatter østrogenbehandling, og som har en historie med flere graviditeter. Det antages, at hos mænd med ADPP er stigningen i cystestørrelsen højere end hos kvinder, og terminalfasen af ​​CRF i ADP2 forekommer tidligere hos mænd, hvilket indikerer betydningen af ​​kønshormoner, som kan ændre sygdommens forløb. Det har vist sig, at koffein kan øge produktionen af ​​cAMP i de cystdannende celler og derved stimulere proliferationen og udskillelsen af ​​væske. Rygning er også en risikofaktor for hurtigere fremskridt af nyreskade og udvikling af CKD, især hos mænd.

Patogenese af cysteudvikling. I patogenesen af ​​cysteudvikling spiller en central rolle:

• Forringet ekspression og funktion af EGFR (epidermal vækstfaktorreceptor);

• reduktion af intracellulær Ca2 + med afvigelser i det intracellulære cAMP signal system;

• krænkelse af strukturen og / eller funktionen af ​​de primære cilia;

• ændringer i cellecelle- og matrixcelleinteraktioner.

Disse patogene processer ligger til grund for tre grundlæggende årsager til udviklingen og den progressive udvidelse af cyster, som er:

1) rørformet cellehyperplasi;

Kvantitative og kvalitative karakteristika ved klart patogene mutationer af PKD1 genet ved lokalisering (2007)]

Plot Samlet antal mutationer Antal mutationer efter type Plot Samlet antal mutationer Antal mutationer efter type

EX1 6 Framskift -5 EX 33 2 Nonsens-2

Sletning -1 EX 34 3 Frameshift-1

EX 2 1 Nonsens -1 Nonsens-2

EX 3 1 Frameshift -1 EX 35 2 Nonsens-2

EX 4 2 Frameshift -1 EX 36 4 Frameshift-3

Nonsens -1 Nonsens-1

EX 5 11 Frameshift -4 EX 37 2 Frameshift-2

Sletning -1 EX 38 5 Frameshift-3

Nonsens -6 Nonsens-2

EX 6 1 Frameshift -1 EX 39 4 Frameshift-1

EX 7 3 Frameshift -2 Nonsens-1

Nonsens -1 Sletning-2

EX 8 5 Framskift -3 EX 40 7 Framskift-5

Nonsens -2 Nonsens-2

EX 10 5 Framskift -5 EX 41 6 Framskift-2

EX 11 8 Frameshift -4 Nonsens-4

Nonsens -3 EX 42 5 Frameshift-3

Stor sletning (EX11-15) 1 Nonsens-2

EX 13 3 Framskift 2 EX 43 4 Frameskift-1

Nonsens 1 Nonsens-3

EX 14 2 Nonsens 2 EX 44 11 Frameshift-3

EX 15 72 Frameshift 35 Nonsense-8

Sletning 3 EX 45 18 Frameshift-10

Indsætning 1 nonsens-7

Nonsens 30 Sletning-1

Stor sletning (EX15; 5 '(E4F1) EX 46 13 Frameshift-9

-EX15; EX 15_IVS21) - 3 Nonsens-3

EX 16 7 Framskift - 4 Indsats -1

Nonsens - 3 IVS 1 3 Stor deletion (5'-IVS 1; IVS1-

EX 17 5 Frameskift 2 EX18; IVS1-EX5) -3

Nonsens 3 IVS 2 1 Splice-1

EX 18 5 Frameskift 2 IVS 4 1 Splice-1

Nonsens 1 IVS 7 1 Splice-1

Sletning 1 IVS 9 1 Splice-1

Stor sletning (EX18-EX21) 1 IVS 10 1 Splice-1

EX 19 4 Frameshift-1 IVS 11 1 Stor sletning (IVS11-IVS34) -1

Nonsens -3 IVS 13 2 Splice-2

EX 20 2 Frameshift-2 IVS 14 3 Splice-3

EX 21 5 Frameshift-3 IVS 15 2 Splice-2

Nonsens-1 IVS 16 3 Splice-2

Stor sletning (5 '(RAB26) - Stor sletning (IVS16-IVS21) -1

EX21) -1 IVS 17 1 Stor dobbeltarbejde

EX 22 3 Frameshift-1 (IVS 17-EX18) -1

Nonsens-2 IVS 18 1 Splice-1

EX 23 8 Frameshift -4 IVS 19 1 Splice-1

Nonsens-2 IVS 21 Splice-2

Insertion-1 IVS 23 1 Splice-1

Substitution-1 IVS 24 1 Stor deletion (IVS24-IVS30) -1

EX 24 2 Frameshift-1 IVS 26 1 Stor deletion (IVS26-IVS38) -1

Nonsens-1 IVS 29 1 Splice-1

EX 25 6 Frameshift-1 IVS 30 1 Stor deletion (IVS30-IVS34) -1

Nonsens-3 IVS 32 1 Splice-1

Sletning -2 IVS 34 1 Stor sletning (IVS34-IVS46) -1

EX 26 2 Frameshift-2 IVS 35 1 Splice-1

EX 27 2 Framskift -1 IVS 36 1 Splice-1

Nonsens-1 IVS 37 1 Splice-1

EX 28 5 Frameshift-2 IVS 39 Splice (IVS39; IVS39-EX40) -2

Nonsens-2 IVS 40 1 Splice-1

Substitution (EX28-EX32) -1 IVS 43 1 Splice-1

EX 30 2 Frameshift-2 IVS 44 3 Splice-3

EX 31 1 Nonsens-1 IVS 45 1 Splice-1

EX 32 1 Nonsens-1

Bemærk. Her og i fanebladet. 3: EX-exon; IVS - intron.

Kvantitative og kvalitative egenskaber ved klart patogene mutationer af PKD2 genet ved

Plot Totalbeløb

antal mutationer efter type

EX 1 15 Frameshift-9Frameshift

EX 2 5 Frameshift-3

EX 3 4 Frameshift-3

EX 4 9 Frameshift-5

EX 5 6 Frameshift-2

EX 6 11 Frameshift-7

EX 7 3 Frameshift-1

EX 8 2 Frameshift-1

EX 9 3 Frameshift-3

EX 10 4 Frameshift-4

EX 11 7 Frameshift-5

EX 12 3 Frameshift-2

EX 13 8 Frameshift-4

EX 14 3 Frameshift-1

IVS 1 2 Splice-2

IVS 2 2 Splice-2

IVS 4 3 Splice-2

IVS 5 1 Splice-1

IVS 7 1 Splice-1

IVS 8 1 Splice-1

IVS 11 3 Splice-3

IVS 12 1 Splice-1

IVS 14 1 Splice-1

2) Overvejelsen af ​​sekretionsprocesser over absorptionsprocessen

3) krænkelse af strukturen og / eller funktionen af ​​tubulats ekstracellulære matrix.

Hyperplasi af rørformede celler med forlængelse af en sektion af rørets væg er den vigtigste faktor i udvikling og udvidelse af cyster. EGF (epidermal vækstfaktor) og EGFR spiller en vigtig rolle for at stimulere proliferationen af ​​rørformede epithelceller. Overdreven ekspression af EGFR i væv og en stor mængde EGF i cystisk væske blev fundet. Apoptos rolle i dannelsen af ​​cyster er blevet bevist: En ubalance mellem apoptose og proliferationsprocesser er af afgørende betydning.

Cystisk væske består af glomerulær

filtratet kun i de tidlige stadier af ADPP, mens cysten er forbundet med tubuli. Når en cyste når

0,2 mm i diameter, isoleres den fra tubuli, og en yderligere forøgelse i størrelse opstår på grund af transepitelial sekretion af chlormedieret cAMP. Klorider trænger ind i cellen ved hjælp af basolat nr + -K + -C12_-cotransporter og akkumuleres i cytoplasmaet. Kloridkanalen (CFTR-cystisk fibrose-transmembranreceptor) på den celleapiske membran tilvejebringer passage af chlorider i cystehulrummet, og derefter akkumulerer natrium i hulrummet, hvilket igen sikrer strømmen af ​​vand gennem aquoporiner. I mange in vivo og in vitro undersøgelser er rollen som kvantitative og kvalitative ændringer i aktiviteten af ​​NO + -K + -ATPase i udvikling og ekspansion af cyster blevet vist. Det antages, at med ADP'er fører en stigning i aktiviteten af ​​N + -K + -ATPase i proksimale tubuli ved at forøge sekundær aktiv transport (for eksempel sekretion af organiske anioner) til osmotisk induceret væskesamling. Der er rapporter om, at der i samlerørene nr. + -K + -ATPase ikke er placeret på den basolaterale overflade som i normale celler, men apikalt, hvilket kan føre til en ændring i retningen af ​​Na + transport og derfor vand og fremkalde væskeakkumulering i hulrummet cyster. Imidlertid er polariseringen af ​​N + -K + -ATPasen ifølge andre forfattere sekundær for kronisk iskæmi. På grund af udvidelsen af ​​cyster bliver blodkarene presset, og områder med hypoperfusion forekommer, hvilket fører til udvikling af fibrose.

Den tredje vigtige årsag til udvikling af cyster og ekspansion er abnormiteter i tubulats ekstracellulære matrix. Diffuse ultrastrukturelle og biokemiske forstyrrelser i tubulærens basale membran er beskrevet. Identificerede specifikke defekter i biosyntesen og transporten af ​​proteoglycaner, ekspression af laminin-a, type I og IV collagener, metalloproteinaser i matrixen og deres inhibitorer i vævet. Sandsynligvis forstyrrer den forstyrrede interaktion af cellen med matrixen processerne af hyperplasi af epitelceller og udskillelse af det intracystiske væske.

Viser tegn på øget vaskularisering omkring cysterne og den kontinuerlige proces af vaskulær neoplasma. Det antages, at angiogenese også er involveret i patogenesen af ​​en stigning i cyster under ADPP: den giver mulighed for at øge næringscysteceller med stigende efterspørgsel, det er ansvarlig for blodkarernes øgede permeabilitet, der fremmer sekretionen af ​​væske oralt.

Spredning og udvikling af cyster

Klemmer nyreskibe

• Endotel • Sekretion • Angiogenese

Transformere dysfunktion • Sekretionsfaktor

på grund af vækstfaktor-P vækst

Forøg • Forhøjelse af natriumforsinkelse

systemisk • Udvikling af cystestørrelse fibrose

Nyreskader og arteriel hypertension

Mulig patogenese af hypertension i ADP (Ecder T., Schrier R.)

cyster. Det er bevist, at polycystiner er lokaliseret i specielle strukturer, som opfatter signaler fra det ekstracellulære miljø, såsom: primære cilia, adhæsinkomplekser. Deres funktion er meget vigtig i reguleringen af ​​intracellulær Ca2 + homeostase, og lidelser i denne homeostase og i cAMP-signalsystemet spiller en central rolle i ADP's patogenese. For nylig er der lagt stor vægt på den primære cilias rolle. De er tynde, lange, ubevægelige fremspring af den apikale del af epithelcellemembranen og findes i alle dele af nephronen. Normalt strækker cilierne ud i lumen og udfører en sensorisk funktion. I dette er hovedrollen den komplekse PC1-PC2, som opfatter mekaniske og kemiske stimuli og konverterer dem til den nuværende Ca2 + gennem PC2-kanalen. Dette fører igen til frigivelsen af ​​Ca2 + fra intracellulære reserver. I ADP'er mister cystiske celler deres signal system, de har udtømte Ca2 + reserver i det endoplasmatiske retikulum.

Her, i modsætning til normale celler, forårsager den gensidige tilstrømning af Ca2 + ikke her, og derfor falder også den intracellulære koncentration af Ca2 +. Afbrydelsen af ​​intracellulær Ca2 + -homeostase fører til akkumulering af cAMP, hvilket igen bidrager til udviklingen og væksten af ​​cyster på grund af aktiveringen af ​​celleproliferation og stimulering af CFTR-medieret sekretion af chlorider og væske. På trods af det faktum, at cAMP under normale betingelser undertrykker celleproliferation, med en mangel på Ca2 +, forbedrer denne proces. Endvidere kan celleproliferation opretholdes af EGF-lignende faktorer, der er til stede i cystisk væske, insulinlignende vækstfaktor-1, detekteret i cystisk væv og ved aktivering af mTOR (pattedyrsmål for rapamycin). Protein mTOR - kin-for, aktivering heraf fører til cellehyperplasi. Det blev vist, at mTOR er involveret i patogenesen af ​​ADP'er.

Kliniske manifestationer af ADPP. Tegn på nyreskade i ADPP omfatter: nedsat koncentration, nedsat udskillelse af ammonium og citrater, nephrolithiasis, arteriel hypertension, smertsyndrom og nyresvigt. Alle disse manifestationer er direkte relateret til udviklingen og forøgelsen af ​​cysterstørrelsen i nyrerne. Et fald i koncentrationsevnen forekommer hos både voksne og børn. Det antages, at nedsat koncentration og forhøjede niveauer af vasopressin i blodet kan bidrage til udviklingen af ​​cyster, udviklingen af ​​hypertension og udviklingen af ​​CKD og også bidrage til udviklingen af ​​glomerulær hyperfiltrering, typisk for børn og unge. Reduceret udskillelse af ammonium og citrater er også karakteristisk for ADPP og kombineret med et lavt pH-niveau i urin fører til dannelse af urat og oxalatnyresten. Detekteringen af ​​sten og forkalkninger i parenchymen af ​​nyrerne og cysternes vægge er dog mere effektiv med CT-scanning, fordi ultralyd i de fleste tilfælde savner dem. Der blev også fundet en direkte sammenhæng mellem nyrevolumen og prædisponering.

til stendannelse hos patienter med ADPP. Arteriel hypertension (AH) er et af de hyppigste og tidlige tegn på ADPP, det udvikler sig for det meste, før der findes en reduktion i glomerulær filtreringshastighed (GFR). Hypertension forekommer hos 60% af voksne patienter med normal nyrefunktion og hos 20-30% af syge børn. Den gennemsnitlige alder af diagnosen hypertension er 32 år for mænd, 34 år for kvinder og 13 år for børn. Tilstedeværelsen af ​​hypertension hos en forælder med ADPP øger risikoen for udvikling i et barn væsentligt. Den mulige patogenese af udviklingen af ​​hypertension i ADPP er vist i figuren.

Ukontrolleret hypertension er en risikofaktor for udvikling af proteinuri, hæmaturi, et hurtigt fald i nyrefunktionen; øget sygelighed og dødelighed fra hjertefald og ventiler udvikling af komplikationer for fosteret og moderen under graviditeten. Smerter er det mest almindelige symptom hos voksne patienter med ADPP (

60%). Hos børn forekommer smertsyndrom som det eneste kliniske tegn i 24-25% af tilfældene. Akut smerte er forbundet med blødning af cysten, udledning af sten, infektion i cysten, retroperitoneal blødning. Kroniske smerter i siden og under ryggen må ikke have anden grund end en cyste.

Nyresvigt. På trods af den fortsatte vækst i cyster, forbliver GFR hos de fleste patienter inden for det normale område, op til 60 år. På det tidspunkt, hvor GFR begynder at falde, har nyrerne en tendens til at blive væsentligt forstørret og deformeret. I gennemsnit falder GFR i en hastighed på 4,4-5,9 ml / min / år. Risikofaktorer for sygdomsprogression er mutationer i EKE1-genet, mandlig køn, hæmaturiudvikling op til 30 år og hypertension op til 35 år, størrelse og især nyrevolumen. Det er bevist, at det totale volumen af ​​nyrerne og mængden af ​​cyster vokser eksponentielt (eksponentielt), og den gennemsnitlige stigning er 5,3% om året. Forøgelsen i volumen korrelerer med nedsat nyrefunktion: jo hurtigere stigningen i volumen, desto hurtigere falder funktionen.

Extrarenale manifestationer Polycystisk leverskader er den mest almindelige extrarenale manifestation af ADPP, det findes også i PKE1- og PKE2-mutationer. Østrogener bidrager til udviklingen af ​​cyster, såvel som vækstfaktorer og cytokiner udskilt i cystisk væske. Hos børn udvikler cyster i leveren sjældent, hyppigheden af ​​forekomsten stiger med alderen - i gruppen med patienter fra 15-24 år - 58%, 25-38 år - 85%, 35-46 år -

94%. Cyster i leveren udvikler sig i gennemsnit ti år senere end cyster i nyrerne. Hos kvinder udvikler polycystiske leverskade i en tidligere alder og er mere alvorlig end hos mænd. Levercyster med ADP er næsten asymptomatiske og fører aldrig til leversvigt. Pankreascyster findes i ca. 10% af tilfældene, deres kursus er for det meste asymptomatisk, i sjældne tilfælde kan de ledsages af tilbagevendende pankreatitis. Derfor bør man overveje pancreatitis ved diagnosen abdominalsmerter hos patienter med ADP. Divertikula i tyktarmen og tolvfingertarmen er ret almindelig i ADP'er. Cyster i sædblærerne forekommer i 40-60% af tilfældene, hvilket nogle gange fører til infertilitet. En anden årsag til infertilitet hos mænd med ADPP er nedsat sædmotilitet. Ovariecyster er ikke forbundet med ADP'er. Cysterne af arachnoid membranen i hjernen forekommer i ca. 8% af tilfældene, for det meste asymptomatiske, men det antages, at de øger risikoen for udvikling af subdale hæmatomer. Bronchiektasis detekteret af CT er mere almindelig hos patienter med ADP end hos patienter med andre kroniske nyresygdomme (henholdsvis 37 og 13% p = 0,002). Dette skyldes en overtrædelse af syntesen af ​​protein PC1 i motorens cilia i epitelet i luftvejene. ADP beskriver udviklingen af ​​nefrotisk syndrom med et morfologisk billede af mesangi-proliferativ membran-proliferativ membranøs glomerulonephritis, minimal ændringer, fokal glomerulosklerose, IgA nefropati. ADP kan også kombineres med neurogen blære dysfunktion, nefroptose, med vesicoureteral reflux. Kardiovaskulære læsioner er de vigtigste ikke-cystiske manifestationer af ADPP. Disse omfatter: intrakranielle og koronararterie-aneurysmer, mindre ofte - udvidelse af aorta-roten, dissektion af thoracale aorta og arterier i nakke og hoved samt patologi af hjertevalvularapparatet. Intrakraniale aneurismer (ICA) forekommer i gennemsnit i 8-10% af ADPP-tilfælde. Der er en klar afhængighed af frekvensen af ​​RFA på familiens historie. Det er ikke etableret, afhængigt af alder, køn, tilstedeværelsen af ​​hypertension, nedsat nyrefunktion. De fleste HFA'er med ADP er asymptomatiske, focal tegn, såsom nervelammelse eller anfald, forekommer på grund af klemning af specifikke strukturer med øget aneurisme. Transient iskæmiske episoder på grund af emboli af aneurisme eller kompression er også mulige.

spiser nærliggende skibe. Valvulære hjerteabnormaliteter diagnosticeres ofte hos patienter med ADPP, især hos den voksne befolkning - mitralventil prolaps (25-26%), mitral insufficiens (30-31%), tricuspidinsufficiens (15%), aortaklave insufficiens (8%), prolapse tricuspital ventil (6%). En undersøgelse blandt børn viste, at mitralventil prolapsapid hos patienter med ADP er 4 gange mere almindelig end hos deres sunde søskende (henholdsvis 12 og 3%). Hos patienter med ADPP opdages nogle gange perikardial effusion, hvilket i de fleste tilfælde ikke er klinisk manifesteret og tolereres godt af patienterne. På grund af mangfoldigheden og hyppigheden af ​​læsioner i det kardiovaskulære system er der vist en ekkokardiografisk undersøgelse af patienter med polycystisk nyre, især i nærvær af støj under auskultation.

Funktioner ADDP hos børn. Spektret af kliniske manifestationer hos børn med ADPP er meget bredt, begyndende med prenatal ultralyddiagnose af massivt forstørrede nyrer og oligo / anhydramnion med mulig perinatal død som følge af respirationssvigt, der slutter med uheldige fund af cyster hos børn, der ikke har nogen symptomer. Ca. 2-5% af alle tilfælde af ADPP forekommer i en alder af 15 år. Dette fortolkes som en tidlig begyndelse af sygdommen. Der er også en definition af "meget tidlig start" (VEO-meget tidlig start) - når sygdommen ses før 18 måneder. Individuelle tilfælde af morbiditet og dødelighed i peri-, nyfødt periode adskiller sig praktisk taget ikke fra alvorlige former for ARPP. I tilfælde af tidlig udvikling af sygdommen er der en øget risiko for samme sygdomsforløb i patientens sib, på grund af de generelle faktorer, der ændrer sig i familien. Risikofaktorer for progression hos børn er en tidlig stigning i nyrernes størrelse, et stort antal cyster (10 eller flere op til 12 år), hypertension over 75 procent (under hensyntagen til højde, kropsvægt, køn). Hos børn kan nyreinddragelse i den patologiske proces være ujævn og undertiden endog ensidig. I ADPP1 detekteres cyster i 60% af tilfældene før 5, i 75-85% af tilfældene - i en alder af 5-18 år. Hos børn med 50% sandsynlighed for ADPP (sygdommens tilstedeværelse i familiemedlemmer af I og / eller II-graders slægtskab) har detekteringen af ​​endnu en cyste i nyren eller en forstørret hyperechoisk nyre diagnostisk betydning. Da sygdommen arveres autosomalt dominerende, i tilfælde af påvisning af

Benka cyster med ukendt ætiologi for at afklare diagnosen, er det nødvendigt at gennemføre en ultralydsundersøgelse med forældrene I mangel af cyster på ultralyd fra forældre yngre end 30 år bør en bedstefar også undersøges. I tilfælde hvor det er muligt at udelukke forekomst af ADP i forældre (en cyste eller mangel på cyster hos personer over 40 år) og faderskab er uden tvivl, bør man tænke på sandsynligheden for en de novo-mutation (8-10% af alle tilfælde af ADPP). I dette tilfælde er risikoen for at udvikle ADSP hos søskende minimal. Det har vist sig, at tubulernes funktion hos børn lider meget tidligere end glomeruli: tegn på et fald i koncentrationsevne forekommer længe før forandringen i glomerulær filtrering. Reduktion af glomerulær filtrering hos børn er for det meste ikke karakteristisk, med undtagelse af sjældne 4-5% af tilfælde af CRF i sluttrin til voksenalderen (hos børn med meget tidlig begyndelse af sygdommen). Mere typisk er forekomsten af ​​glomerulær hyperfiltrering, som kan udvikle sig i gennemsnit med 10 år og nå 142 ± 33,2 ml / min / 1,73 m2. AG forekommer i 2030% af syge børn i gennemsnit i en alder af 13 år. Smertsyndrom hos børn er mindre almindeligt og forekommer som det eneste kliniske tegn i 24-25% af tilfældene. Hyppigheden af ​​urinsyndrom (i form af proteinuri og / eller brutto hæmaturi) varierer fra 10 til 38% afhængigt af sværhedsgraden af ​​nyreskade. Cyster i andre organer hos børn er ikke så almindelige som hos voksne, men kan findes selv i det første år af livet.

Diagnose ADPP. Diagnose af sygdommen er i de fleste tilfælde baseret på data fra analysen af ​​stamtavlen og visualisering af nyrerne ved hjælp af ultralyd, CT eller MR. Anvend om nødvendigt molekylær diagnostik.

Ultralydundersøgelse af nyrerne er den mest almindelige diagnostiske metode til ADP på ​​grund af dens høje diagnostiske nøjagtighed, sikkerhed og generel tilgængelighed. Indtil for nylig blev Ravins diagnostiske kriterier bredt anvendt til personer med 50% risiko for ADP, men på grund af sygdoms heterogenitet blev følsomheden af ​​disse kriterier signifikant reduceret i tilfælde af mutation i PKD2-genet. I den forbindelse blev der i 2009 udviklet nye, ensartede kriterier for ultralyddiagnostik af ADPD'er for personer med 50% risiko. I fanebladet. 4. Ravin-kriterier og standardiserede kriterier for ultralyddiagnostik af ADPP er præsenteret.

I tilfælde hvor det er nødvendigt at vurdere personer med 50% risiko, som potentielle nyredonorer,

Kriterier for ultralyddiagnostik af ADPP for personer med 50% risiko

Alder (i år) Kriterier for følsomhed - Specifik PCR1 PCROR2

15-29> 2 cyster * 84,8 99,4 99,2 87,7

30-39> 2 cyster i hver nyre 82,8 100 100 87,5

40-59> 2 cyster i hver nyre 90 100 100 94,8

Epitel er fladt i urinen - hvad betyder det? Hastigheden af ​​stigningen

I urinen friske røde blodlegemer